L'Uro-Logique

Est-ce que les patients regrettent leur choix thérapeutique en cas de cancer prostatique localisé ?
Nécessité de bien faire participer la patient à son choix thérapeutique et de l’informer des effets secondaires des traitements.

Plusieurs alternatives thérapeutiques peuvent être proposées au patient en cas de cancer prostatique localisé, conduisant au même contrôle local mais avec des effets secondaires différents. Guidé par les praticiens, le patient fait un choix souvent difficile. Cette r***e de la littérature portant sur 14 études et une méta-analyse avec inclusion de 17 883 patients avec pour but de quantifier la proportion de patients ayant finalement regretté leur choix et identifier les facteurs explicatifs de ce regret.

Un total de 20% de patients exprime des regrets, un peu moins fréquemment en cas de surveillance active (13%). Le risque de regret a posteriori est augmenté par la survenue d’effets secondaires (urinaires, digestifs ou sexuels) et par le sentiment d’avoir peu participé au choix thérapeutique initialement. Cette étude met donc en avant la nécessité de bien faire participer le patient à la décision thérapeutique et de l’informer et de prendre en charge précocement les effets secondaires des traitements.

Actuellement, la question de la décision partagée est au cœur des débats et de l’optimisation des prises en charge. L’intégration des données issues de PROMs devrait nous permettre de mieux identifier les profils de patients pouvant bénéficier des traitements curatifs, avec un minimum de séquelles à long terme, et pourrait nous aider à guider les choix de stratégies thérapeutiques en améliorer la qualité de vie des patients. Le patient partenaire ou patient témoin, auquel on pourrait référer un patient en début de parcours, pourrait également participer à donner un maximum d’informations avant traitement, afin d’éclairer davantage le choix du patient.



Sources
Decision Regret in Patients with Localised Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis016/j.euo.2023.02.005. Online ahead of print.
Fanshawe JB. et al.
Eur Urol Oncol . 2023 Mar 2;S2588-9311(23)00037-8. doi: 10.1016/j.euo.2023.02.005.

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Nivolumab et ipilimumab en adjuvant dans le carcinome rénal localisé après néphrectomie: résultats de l’étude de phase III randomisée CheckMate 914.

A ce jour, la surveillance reste le standard de prise en charge après néphrectomie pour un carcinome rénal à cellules claires (RCC) à haut risque de récidive. Les essais adjuvants, exceptée l’étude S-TRAC, avec un inhibiteur de tyrosine kinase anti-angiogénique n’ont pas montré de bénéfice en survie sans maladie (SSM) et en survie globale (SG) contre placebo. En revanche, la positivité en SSM de l’étude KEYNOTE-564 évaluant le pembrolizumab administré pendant 1 an versus placebo pourrait changer les standards à court terme, même si le bénéfice en SG n’est toujours pas démontré (données non matures).

Dans ce contexte, beaucoup d’attente reposait sur l’étude de phase III randomisée CheckMate 914 évaluant d’une part la combinaison nivolumab-ipilimumab (nivo-ipi) contre placébo (Pbo) (partie A), d’autre part le nivo seul contre Pbo (partie B) après néphrectomie pour un RCC localisé à haut risque. Motzer et al. rapportent ici les résultats de la partie A, qui ont été présentés à l’ASCO® 2022 en session plénière.

Dans cette partie, les patients avec un RCC à haut risque, défini par un stade pT2a grade 3-4 / ≥pT2b / pN1 dans les 3 mois post-néphrectomie, étaient randomisés entre nivo 240 mg / 2 semaines plus ipi 1 mg/kg / 6 semaines pendant 4 doses, versus pbo pendant une durée totale de 24 semaines (12 nivo, 4 ipi). Le critère d’évaluation principal était la SSM, selon une r***e centralisée.

Entre le 28 août 2017 et le 16 mars 2021, 816 patients ont été randomisés, 17% avaient plus de 75 ans, 43% avaient un risque dit intermédiaire (pT2, pT3 G1-2), et 5% avaient une composante sarcomatoïde.

Avec un suivi médian de 37-0 mois (IQR 31-3-43-7), la médiane de SSM n’a pas été atteinte dans le groupe nivo-ipi contre 50-7 mois (IC 95 % 48-1 à non atteinte) dans le groupe pbo, sans aucune différence statistique entre les 2 groupes : hazard ratio (HR) 0,92, (IC 95 % : 0-71-1-19 ; p=0-53). Dans aucun sous-groupe il n’était constaté de supériorité du nivo-ipi sur le Pbo hormis dans le petit sous-groupe de patients avec une composante sarcomatoide (N=40) (HR 0,29 (IC95% 0,29-0,91)).

Les données de SG n’étaient évidemment pas matures.

En terme de tolérance, pas de signal particulier avec des effets secondaires liés au traitement (ESLT) de tous grades chez 89% sous nivo-ipi contre 57% sous Pbo, et de grades 3-4 chez 28% contre 2% respectivement. En comparaison aux données de la CheckMate 214 (CM214) en métastatique(4), le taux d’ESLT de grades 3-4 était clairement inférieur dans cette étude, 28% contre 48%, probablement du fait d’une durée de traitement plus limitée en adjuvant et/ou d’un schéma d’ipi modifié.

De manière surprenante, le taux d’arrêt pour ESLT était supérieur dans cette étude à ce qui a été rapporté en métastatique(4), 29% contre 22%, renforçant l’hypothèse d’une moins bonne acceptabilité des effets secondaires en situation adjuvante.

D’ailleurs, l’exposition réelle au nivo et à l’ipi a été en deçà de ce qu’il pouvait être attendu d’une combinaison plutôt bien tolérée : 35% de report d’administration du nivo comme de l’ipi, seulement 57% de réalisation des 12 nivo et 66% des 4 ipi. A comparer à la CM214 avec 27% de report de l’ipi et 79% de réalisation des 4 administrations(4).

Ces résultats négatifs sont très décevants et plutôt inattendus de prime abord. Pourtant, de nombreux facteurs peuvent expliquer ces résultats : : une proportion élevée de patients à risque intermédiaire (pT2, pT3 grades 1-2) qui rechutent peu ; l’absence de patients métastatiques réséqués (les fameux M1 NED (no evidence of disease)) qui tirent le bénéfice du pembrolizumab dans la KEYNOTE-564 ; la durée de traitement limitée à 24 semaines, sans compter les 29% d’arrêt précoce pour toxicité et une exposition finalement assez limité par rapport à ce qui était prévu.

Dommage pour cet échec qui nous rappelle ceux avec les TKI, qu’il faudrait éviter de reproduire trop souvent !

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Immunothérapie néo-adjuvante avant cystectomie : les résultats encourageants de l’étude ABACUS.

La chimiothérapie néo-adjuvante est actuellement le standard de prise en charge des patients ayant une tumeur de vessie infiltrant le muscle localisée et éligibles au cisplatine. Malheureusement près de la moitié des patients sont considérés comme non éligibles (« unfit »), généralement en raison d’une insuffisance rénale (clearance < 60 ml/mn).

Avec l’arrivée des nouveaux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, la place de l’immunothérapie en situation péri-opératoire a été évaluée dans plusieurs essais de phase II, notamment dans ce contexte de patients inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine. Dans l’essai PURE-01, le pembrolizumab avait permis d’obtenir des taux de réponse pathologique complète (ypT0) intéressants et comparables à ceux observés après une chimiothérapie de type MVAC (de l’ordre de 40%).

L’essai de phase 2 mono-bras ABACUS, a évalué l’intérêt de l’atézolizumab dans cette même indication (patients T2-T4a N0 M0, inéligibles ou refusant la chimiothérapie néo-adjuvante). Au total 95 patients ont été inclus et ont reçu 2 cycles d’atezolizumab avant la cystectomie. A noter que 8 patients (8,4%) n’ont finalement pas été opérés (dont 1 en raison d’une progression de la maladie, 1 retrait de consentement, 1 refus de la chirurgie, et 5 patients devenus secondairement unfit pour la chirurgie potentiellement du fait d’effets secondaires immunoinduits).

La réponse pathologique complète (pRC), objectif principal de cette étude, était de 31%.

Après un suivi médian de 25 mois, la survie sans récidive à 2 ans était de 68% et la survie globale à 2 ans de 77%. Chez les patients pRC, la survie sans récidive à 2 ans était de 85%. Finalement ces résultats sont relativement comparables à ceux observés avec la chimiothérapie néo-adjuvante.

Des données comparatives de phase 3 sont désormais nécessaires pour savoir si la réalisation de cette immunothérapie néo-adjuvante confère un bénéfice en terme de survie globale par rapport à une stratégie chirurgicale d’emblée chez les patients « unfit ».

La question suivante est de savoir si, chez les patients « fit », la combinaison d’une immunothérapie et d’une chimiothérapie néo-adjuvante pourrait permettre d’améliorer encore les résultats en termes de pRC et de survie. Les premiers résultats sont décevants (étude AURA notamment, présentée à l’ASCO®) suggérant que l’association des deux traitements ne fait pas mieux en termes de pRC qu’une monothérapie.

Le deuxième enseignement de cet essai ABACUS concerne l’apport des biomarqueurs ; l’expression de CD8+ et les taux sériques d’ADN tumoral circulant étaient corrélés aux résultats oncologiques. Notamment, aucune récidive n’a été constatée chez les patients sans ADN tumoral circulant détecté à l’inclusion et après traitement néo-adjuvant (cf figures). En revanche, le taux de PD-L1 et la charge mutationnelle n’étaient pas des facteurs pronostiques. Ces données soulignent l’importance de poursuivre la recherche et la validation de biomarqueurs pour guider à terme le choix des traitements dans une stratégie d’approche thérapeutique personnalisée.

Sources
Final Results of Neoadjuvant Atezolizumab in Cisplatin-ineligible Patients with Muscle-invasive Urothelial Cancer of the Bladder.
Szabados B. et al.
Eur Urol . 2022 Aug;82(2):212-222. doi: 10.1016/j.eururo.2022.04.013. Epub 2022 May 14.

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